一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助用药

荷兰临床审计研究课题所的 van Zeijl 左右期对乳癌的（新近）主要用途疗程进行了系统综述，文章发列于文章在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于乳癌，其发病率仍大幅增长，以外 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年共存率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是疗程的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难全面性降低共存率，必须为了让主要用途疗程手段。

系统靶向疗程和抗体疗法已被证实有效地，研究课题者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除乳癌的关的 II/III 期临床检验，以评估（新近）主要用途疗程对长期性乳癌的。

主要用途疗程

主要用途疗程的临床检验主要高度集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多临床检验针对长期性 II 期患儿或 IV 期患儿。疗程方式包含化疗、抗体疗程、细胞膜因子、药物、炎 CTLA-4 特异性、炎 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 诱导剂（详见图 1）。

图 1 乳癌系统疗程的发展

1． 化疗

尽管质子化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是前列腺癌乳癌的常规疗程方案，里面位共存为 5.6～11 年末。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面性研究课题。

2． 抗体疗程

抗体疗法是通过诱导患儿抗体系统、弱化抗体反之亦然来对炎肺癌，运用前景良好。由于乳癌是抗体原性最强的肺癌之一，左右数十年该领域研究课题广泛， 1995 年细胞膜因子 a（IFNa）被核准运用于主要用途疗程，2011 年开始抗体检查点诱导剂渐渐兴起，这些抗体疗法有更高的质子化率、更长的惟独共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 细胞膜因子

IFNa 疗程中期乳癌的效果并未得到证实，FDA 核准 IFNa 运用于主要用途疗程是基于 1995 美国中部协作组的一项随机印证 检验（RCT），该检验显示高浓度 IFNa 并能加长无复发共存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对较小（n = 280）且研究课题显示药物致癌性很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能证实 IFNa 能加长远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该药物共存疑虑的另一个理由就是其严重的致癌性作用严重减缓了患儿的共存运动速度。更全面性研究课题应倡导标识受益于 IFN 疗程的亚组一些人，以防止无获益一些人接受不必要的疗程。以外发掘出格氏试剂（IFN-a-2b）也许能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

列于 1 即将进行或已完成的长期性乳癌主要用途疗程的 III 期临床检验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b印证注意到性研究课题绕道OS, RFS, QoL, 致癌性完全R完成等待时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀

印证1年高浓度合并IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

完全

C

完成等待时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀

印证

结果显示

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

完全

F

完成等待时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀

印证

1 年高浓度合并 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

完全

R

完成等待时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀

印证

结果显示

绕道

OS, RFS

完全

R

完成等待时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀和结果显示也就是说纳武他汀

印证

1 年纳武他汀和结果显示也就是说伊匹他汀

绕道

OS, RFS

完全

C

完成等待时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

印证

结果显示

绕道

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

完成等待时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处置

1 年将近莫尼或曲美替尼

印证

结果显示

绕道

OS, RFS, 可靠度

完全

C

完成等待时间

2018

详见

R-招募，C-关闭，F-完成，PEG-格氏试剂化，IFN-细胞膜因子，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存疗程

2) 药物

乳癌药物可诱导持续性的抗体质子化以阻止转移。乳癌细胞膜列于将近多种不同的关的抗体，最理想的药物是能包含所有关的抗体供抗体递呈细胞膜（APC）标识并诱导应有的抗体反之亦然。20世纪抗体差异性和诱导的抗体诱导相对较弱，此时药物可能更好地发挥作用。

利用继发性细胞膜激发的药物是典型的个体化疗程，但制备这些药物足足很长，这给同种都是药物的运用留下了空间。既往临床检验显示以外的同种都是药物的欠佳，有些甚至可能化学物质，而继发性药物前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用继发性树突锥形细胞膜（DC）疗程 III/IV 期术后患儿，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 患儿惟独共存且超过 50% 的患儿活。

3) 炎 CTLA-4 特异性

细胞膜致癌性 T 细胞膜关的抗体 4（CTLA-4）是抗体检查点酶诱导剂，CTLA-4 结合 APC 能诱导 T 细胞膜机能，进而削弱患儿自身的抗体质子化。伊匹他汀可以堵塞 CTLA-4 作用，促进 T 细胞膜活化和裂解。临床护理人员需要警惕伊匹他汀的阿司匹林，最常见的低血糖包含高血压、结肠炎、脑细胞膜副产物（如垂体机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均显示伊匹他汀值得注意降低 III-IV 期患儿里面位 OS，28.5% 的患儿营养不良得到了控制。因此欧洲食品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹他汀运用于 III 和 IV 期不可切除乳癌患儿的疗程。以外有数项临床检验仍在进行，以研究课题不同浓度伊匹他汀针对不同仍须患儿的。

4) 炎 PD-1 特异性

自然而然死亡抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜列于面的 T 细胞膜共诱导酶。正常民间组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能诱导所致的抗体反之亦然，维持抗体耐受。乳癌细胞膜列于将近 PD-L1 并能诱导 T 细胞膜活化和裂解，炎 PD-1 特异性并能堵塞这一作用。

相比伊匹他汀，炎 PD-1 特异性的阿司匹林较更少发生但致癌性远比，主要的阿司匹林包含高血压、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌营养不良、肾炎、肾机能减退以及皮疹、瘙痒症等指甲致癌性质子化。

2015 年 EMA 核准炎 PD-1 特异性纳武他汀和帕母他汀运用于疗程不可切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 核准联合运用纳武他汀和伊匹他汀疗程中期乳癌。研究课题证实纳武他汀值得注意降低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的临床检验更为炎 PD-1 特异性与炎 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及炎 PD-1 特异性运用于可切除中期乳癌患儿的，以外检验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 诱导剂

约 50% 的乳癌患儿共存 BRAF 基因，基因与日照有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原活化抗原激酶（MAPK）途径在内分泌里面发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸激酶。

研究课题显示 BRAF 诱导剂威罗菲尼和将近莫尼并能归因于 III-IV 期 BRAF 基因的患儿激发强烈的反之亦然，但 6～8 年末后患儿会显现出炎药性和营养不良进展，这种炎药性大多是由于 BRAF 再诱导或 MEK 基因（详见图 2）。

联合运用 BRAF 诱导剂和 MEK 诱导剂并能加长 PFS 和 OS，增加质子化率。常见的药物副产物包含水肿、疲劳、水肿、恶心和高血压，BRAF 诱导剂还能归因于肤危害，如皮疹、远红外线、所致射影，甚至指甲。

图 2 BRAF 诱导剂发生炎药性的原理

新近主要用途疗程

新近主要用途疗程不仅能改善实体的生存率，还能降低手术切除率和局部控制率，其并能通过数据分析质子化和术后解剖进行评估，对新近主要用途疗程不反之亦然的患儿可以转用更合适的处置。长期性乳癌的新近主要用途疗程还处在20世纪阶段性，以抗体疗程为主，包含细胞膜因子、炎 CTLA-4 特异性、炎 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 诱导剂、T-VEC，关的临床检验仍在进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被核准运用于疗程中期乳癌。T-VEC 并能在细胞膜里面复制并刺激这些细胞膜激发粒细胞膜-巨噬细胞膜集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜聚合时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（新近）主要用途疗程在中期乳癌的良好引起了广泛的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床检验的验证结果，鉴于前期检验注意到到的不良事件严重影响患儿生活运动速度，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存运动速度的评估。

核对信源IP

主编： 汪宇慧